《Cell》即使在黑暗的环境中，肠道细菌是如何塑造“昼夜节律”的

根据(当地时间7月28日)发表在《Cell》杂志上的一项研究，小鼠肠道中的微生物使动物的免疫反应与日常活动模式同步。研究人员发现，一些肠道细菌对老鼠进食的时间很敏感，并在先天免疫系统中驱动有节奏的信号。因此，当老鼠最有可能接触病原体时(当它们进食和奔跑时)，免疫活性达到顶峰。

宾夕法尼亚大学微生物学家Christoph  Thaiss说，这些发现证实了微生物群落是动物生物钟和免疫系统之间的重要联系。塔伊斯没有参与这项研究。

“在某种程度上，这是一个期待已久的发现，”他说。尽管研究人员知道进食的昼夜节律可能会影响肠道微生物群的活动，并且一些肠道微生物群会影响免疫信号，“昼夜节律钟与微生物群之间的关系是否.不清楚。”新的研究表明，这会影响肠道免疫系统的组成部分。"

为了建立昼夜节律、微生物群落和宿主免疫之间的关系，该研究的合著者、达拉斯德克萨斯大学西南医学中心Lora  Hooper实验室博士后约翰布鲁克斯说，从对任何抗菌蛋白的搜索来看，作为先天免疫反应一部分分泌的——个肽在小鼠肠道中表现出节律性。

他发现，在夜晚开始时，当老鼠变得活跃并开始进食时，各种蛋白质的水平高于白天休息开始时的水平。布鲁克斯对抗菌肽REG3G特别感兴趣。这种蛋白质在普通小鼠体内可以可靠地循环24小时，但在无菌小鼠体内则不能，这表明微生物群落是维持节律所必需的。

Brooks，Hooper和他的同事通过筛选小鼠肠道的图像，发现了附着在肠壁上的分段丝状细菌(SFB)，寻找可能驱动REG3G循环的线索。Brooks说，已知这些细菌会影响免疫信号，但研究人员没有意识到它们的行为会在24小时的周期内发生变化，而且在夜晚开始时附着在肠道上皮上的细菌比白天开始时要多。

他们发现用SFB疫苗接种无菌小鼠会导致REG3G开始循环，而在缺乏REG3G的小鼠中，SFB仍然表现出附着在肠壁上的节律模式，这表明细菌真正驱动的是REG3G循环，而不是REG3G循环。Hooper说，在另一系列小鼠实验中，研究小组将细菌附着和REG3G周期之间的点联系起来，表明附着通过细胞因子和其他蛋白质触发了“惊人复杂”的免疫信号级联，最终提高了抗菌蛋白的水平。基于Thaiss等人先前的研究，Brooks说，他怀疑小鼠肠道中的SFB是从动物的进食模式中获得自己的节律，这种模式是由哺乳动物的生物钟调节的。果不其然，经过基因改造、缺乏特定生物钟蛋白的老鼠吃得更随意，不会表现出附着在肠壁上的细菌的相同循环模式；禁食24小时的小鼠也失去了SFB节律。与此同时，当研究人员只在白天喂食小鼠时，SFB循环——和所有与免疫系统相关的下游效应——在12小时内发生了变化。

布鲁克斯说，总而言之，这些结果表明，小鼠肠道的进化是预测一天中最危险的时间，并据此为免疫防御做准备。他解释说，“生产这些抗菌蛋白的能源成本非常高，所以你要在绝对必要的时候生产它们。这项工作在某种程度上将这些抗菌蛋白的产生与你最有可能感染食源性病原体的时间联系起来。”

研究小组对这些免疫周期是否真的会影响老鼠的健康感兴趣。他们在24小时周期的不同时间监测小鼠对病原体鼠伤寒沙门氏菌的易感性。

布鲁克斯指出，伤寒杆菌不是一种典型的细菌，因为当肠道发炎时，它更容易感染老鼠。因此，小鼠在24小时内对病毒抵抗力的变化与预期一致。夜间感染的动物比白天感染的更严重，因为白天的SFB粘附和抗菌蛋白水平更高。

布鲁克斯解释说，研究小组在这个实验中使用了沙门氏菌，因为它是少数几个即使没有抗生素预处理也能容易感染小鼠的病原体之一。研究人员担心这将破坏他们观察到的微生物群落循环。Hooper说：“对于沙门氏菌来说，增强免疫力对病原体是有益的，但在许多情况下，增强的免疫活性可能会保护小鼠免受感染。

胡珀说，李斯特菌可能表现出与沙门氏菌相反的模式。“由于抗生素问题，我们无法直接检测李斯特菌，但我们预计，当抗菌蛋白表达量较高时，李斯特菌的易感性会降低。”

塞丝说，他特别高兴看到涉及沙门氏菌的实验。“这是这个领域的一个大问题。——微生物群落的已知昼夜节律特征和宿主的已知昼夜节律特征的结合可以为宿主防御肠道感染提供进化益处。每天对感染的易感性不同的证据表明，情况确实如此。”

英国曼彻斯特大学的时间生物学家Julie  Gibbs(没有参与这项研究)说，目前还不清楚这种微生物驱动的免疫循环在人类中是如何工作的；SFB存在于人体内，但不清楚它们是否有节律地附着在肠壁上。然而，她说，研究小组的发现为人类健康中众所周知的联系提供了一种可能的解释，即睡眠中断和疾病风险之间的联系。Gibbs说：“我们知道轮班工作通常对我们的健康有害，对免疫系统有负面影响，并且有患炎症性疾病的风险。此外，我们知道轮班工作与饮食失调有关。因此，我相信，如果这种不平衡的饮食可能会影响有节奏的微生物群落，这可能会对我们的免疫系统和免疫力产生连锁反应，研究轮班工人可能会得到一些新的发现。”